Кишечные бактерии влияют на социальное поведение мышей

Пoтoмствo мaтeрeй, кoтoрыe стрaдaют oт ярoслaв, eсть риск «aвтoмaтик спeктрa зaбoлeвaний, в тoм числe нaрушeннoe сoциaльнoe пoвeдeниe. Экспeримeнты нa мышax пoкaзaли, чтo нa oснoвe этиx oтклoнeний лeжaт измeнeния кишeчнoй микрoбиoты. Мышeй, чьи мaтeри кoрмили жирнoй пищи, сoкрaщaeтся прoизвoдствo ввeдeния oкситoцинa в гипoтaлaмусe, oслaбeвaeт рeaкция «систeмы внутрeннeгo вoзнaгрaждeния, сoциaльныe льгoты и, кaк слeдствиe, прoпaдaeт интeрeс к oбщeнию. Выяснилoсь, чтo эти симптoмы исчeзaют, eсли дoбaвить мышeй eдят oдин-eдинствeнный вид кишeчныx бaктeрий — Lactobacillus reuteri.

Симбиoтичeскaя микрoбиoтa, в тoм числe и кишeчникa, влияeт нa мнoгиe aспeкты физиoлoгии, пoвeдeния и эвoлюции живoтныx (см. ссылки пoслeдниe нoвoсти). Сoстaв кишeчнoй микрoбиoты являeтся чaстичнo нaслeдствeннoй (нaпримeр, млeкoпитaющиx, бaктeрий, эффeктивнo пeрeдaeтся oт мaтeри дeтям вo врeмя рoдoв и груднoгo вскaрмливaния), oтчaсти зaвисит oт контактов с другими рапаны и, конечно, диеты.

С другой стороны, известно, что диета матери может влиять на неврологические и поведенческие особенности потомства. В частности, людей вероятность автоматик спектра расстройств повышается в полтора-два раза, если мать во время беременности лишний вес имеет (см. П. Krakowiak et al., 2012. Maternal Метаболических Conditions and Risk for Аутизм и Другие Neurodevelopmental Disorders). Ранее было показано, что у мышей некоторые симптомы, которые являются специфическими для аутизма (беспокойство, стереотипные движения), можно ослабить, добавив пищевой кишечную бутилированной воде Bacteroides fragilis. На самом деле, социальное поведение мышей и их интерес общаться с членов племени эту процедуру не влияет (см. Лечение дисбактериоза кишечника снимает симптомы аутизма, «Элементы», 13.12.2013). Эти данные позволяют предположить, что в основе между ожирением матери и аутизм потомство могут лежать изменения кишечной микробиоты.

Наркоманы и микробиологи Медицинского колледжа Бейлора Хьюстоне (США) решили проверить эту гипотезу экспериментально. Потому что на людей, проводить подобные эксперименты невозможно, в качестве модельного объекта вновь был избран мыши. Основное внимание в работе было уделено нарушениям социального поведения.

Для начала нужно было убедиться, что мыши, как и (предположительно), то у людей, работает цепь причинно-следственных связей «чрезмерное питание матери → ожирение → аутизм потомство». Для этого женщин разделили на контрольную и опытные посуда группы. Контроллер женщин сохранить стандартный рацион, опытная — рацион выросли содержанием жиров. Как и ожидалось, это привело к ярко выраженному ожирению женщин в опытной группе.

Затем всех женщин было получено потомство, которое после трехнедельного периода грудного вскармливания в течение четырех недель кормили стандартным (нежирный) питание: Потомство толстой матери (Maternal high-fat диету, MHFD) не отличается от потомства нормальной матери (Maternal regular диета, MRD) в соответствии с массой тела. Но его социальное поведение они различались радикально: мышь MHFD (наследники перекормленных матерей) показывает резкое льготные интерес к общению по сравнению с MRD (наследников нормально питавшихся матерей).

Социальное поведение тестировалось по-разному: например, два незнакомых мышей сажали в камеру и рассчитывать количество и продолжительность контактов. Дизайн, но результат показано на фиг. 2.

Рис. 2. Тестирование социабельность и интерес посторонних. Тестируемую мышь сажают в камеру, подразделенную на три отсека проволочной сеткой, и дает немного адаптации (Привыкания). То левый отсек сажают другие мыши (M1), а правую оставить пустой (Е) и измеряет время тестируемым, у животных в каждом из двух отсеков (тест социабельность). После этого правый отсек сажают еще одну мышь (М2), и посмотрите, должны включать как незнакомец большое внимание протестировали рапаны (тест социальной новизны). Изображение из обсуждаемой статьи в Cell

Мышь MHFD (наследники перекормленных матерей) все тесты показали нарушенное социальное поведение: они не хотят общаться, членов племени и не характерный нормальной мышей большой интерес иностранцев.

Анализ микробиоты показал, что структура бактериальных сообществ мышей в кишечнике MHFD и MRD (наследников нормально питавшихся матерей) существенно отличается, причем, их матери эти различия примерно такие же. Теперь нужно выяснить, есть ли связь между измененной кишечной микробиотой и социальную поведением.

Мышь практикуют копрофагию, поэтому совместное проживание других мышей должен способствовать обмен кишечными бактериями между рапаны. Выяснилось, что если молодой мышь MHFD поживет один бокс из трех мышей MRD 4-5 недель, затем кишечная микробиота становится почти то же самое, что мышей MRD, а социальное поведение полностью уладится. в Качестве контроля в данном случае использованы мыши MHFD, живших в то же время, три других мышей MHFD (они так и остались социально ущербными). Этот результат соответствует по предположению о том, что изменение кишечной микробиоты мышей MHFD причина провала социального поведения.

Следующий вопрос, — какие именно изменения микробиоты ответственность за асоциальность потомство перекормленных матерей. Возможно, что в их кишечнике живут какие-то особые бактерии, которые нарушают поведение, а может быть, наоборот, у них не хватает каких-то микроорганизмов, которые обеспечивают нормальное социальное поведение здоровых мышей. Авторы проверить, что будет, если три мыши MHFD поживут несколько недель мышь MRD. Выяснилось, что в этом случае поведение MHFD регулируется, а мышь MRD он остается нормальным. Значит, дело скорее всего в том, что в микробиоте асоциальных мышей MHFD что-то не хватает, а не то, что в нем есть что-то вредное.

В этом случае мыши, полностью лишенные бактериальной микробиоты (безмикробные), также должны быть асоциальными. Это было проверено и подтверждено: безмикробные мыши показали во всех тестах социальные возможности примерно те же результаты, как MHFD. Кроме того, было обнаружено, что если искусственно «заразить» четырехнедельных безмикробных мышей микробиотой здоровых мышей MRD (в соответствии скармливания мака), то их социальное поведение полностью регулируется, так же как и состав кишечных бактерий. Это, однако, не происходит, если же процедуру делать с безмикробными мышей в восьминедельном возрасте (в этом случае состав кишечной микробиоты регулируется, а социальное поведение-нет). Фекалии мышей MHFD, как и следовало ожидать, не понимаю целительным действием, что возраст их, ни скармливали безмикробным мышей. Эти результаты согласуются с по предположению о том, что микробиота влияет на развитие мозга мышат.

Метагеномный анализ выявил несколько массовых видов кишечных бактерий, число которых резко снижены примерно MHFD по сравнению с MRD. Больше всего (порядка) численность снижается бактерий Lactobacillus reuteri. Ранее было показано, что L. reuteri влияет на выработку окситоцин — важнейший гормон, который регулирует социальное поведение (Т. Poutahidis et al., 2013. Microbial Симбионтов Accelerate Wound Лекарственных via the Нейропептида Колебания Окситоцин). Таким образом, начал прорисовываться возможно, механизм воздействия микробиоты социальное поведение: жирная диета снижает численность L. reuteri матерей и их потомства, это приводит к производству окситоцин мозга и, как следствие, асоциальности.

Чтобы проверить эту гипотезу, авторы добавил живых бактерий L. reuteri воду, которой поили мышей MHFD в возрасте от 3 до 7 недель. По ожиданиям, эти «биодобавка» нормализовала социального поведения подопытных животных. Мышей на MRD он не влияет, очевидно, потому, что они и без того есть достаточное количество L. reuteri кишечник. Мертвых бактерий L. reuteri в асоциальности не излечивают. Неэффективным оказалось добавив воду и другие виды того же рода, L. johnsonii, численность которого также вычитается около MHFD по сравнению с MRD.

Мышей MHFD и безмикробных мышей, кроме асоциальности, наблюдаются также другие симптомы, которые являются специфическими для аутизма: повторяющиеся действия и высокой тревожности. Эти симптомы не исчезают и не добавив L. reuteri в воду, не скармливания мышатам помет мышей MRD. С другой стороны, ранее было учитывая, что они исключается добавление в пищу человека кишечные бактерии Bacteroides fragilis (см. Лечение дисбактериоза кишечника снимает симптомы аутизма, «Элементы», 13.12.2013).

Так или иначе, влияние L. reuteri очень четко: это влияет только социальное поведение, но не другие компоненты «автоматик спектра расстройств», характерно для мышей нарушенной кишечной микробиотой.

В полном соответствии с гипотезой, о том, что L. reuteri влияет на социальное поведение путем активизации окситоциновой системы, головного мозга, мышей MHFD показал снижается число нейронов, производящих окситоцин, паравентрикулярных ядрах гипоталамуса отвечает за производство окситоцин (без изменений в общем числе нейронов в ядрах). Добавление L. reuteri в питьевую воду регулирует количество выделяющих окситоцин нейронами.

Важную роль в социальном поведении млекопитающих играет система внутреннего укрепления, которой составляют основу дофаминэргические нейроны вентральной области покрышки среднего мозга (VTA) (см. «системе вознаграждения» найдены нейроны, возбуждающиеся от хороших предчувствий, «Элементы», 10.02.2012). Эти нейроны получают окситоциновые сигналов паравентрикулярных ядер, что повышает их чувствительность другие сигналы (глутаматэргическим), осуществляя социально-значимую информацию. проще говоря, окситоцин, приходит VTA-от паравентрикулярных ядер, в зависимости от интерес к сородичам и удовольствие, получаемое общаться с ними.

Анализ глутаматэргических возбуждающих постсинаптических токов в дофаминовых нейронах VTA показали, что у мышей MRD (наследников нормально питавшихся матерей) день после десятиминутного общения с незнакомой мыши эти токи усилена по сравнению с MHFD (наследников перекормленных матерей). Один день спустя, общаться знакомые мышь возбудимости этих нейронов одинаково низким у MRD и MHFD. Таким образом, диета матери влияет на прочность долгосрочный ответ системы внутреннего вознаграждения, социальной новизны.

В конце концов, заключительные серии экспериментов авторы показали, что искусственное заражение мышат MHFD бактерий L. reuteri для восстановления нормальной реакции VTA социальные контакты. тот Же эффект дает и простой погребение мышей нос окситоцин.

Таким образом, картинка получается вполне женственной и убедительно. Диета с высоким содержанием жиров приводит к ожирению, и резко снижает численность L. reuteri в кишечнике женщины. Мать передает свою нарушенную микробиоту поколений. Потому что бактерии L. reuteri , необходимые для нормального развития окситоцинэргической системы головного мозга, такое потомство количество окситоциновых нейронов в гипоталамусе, оказывается снижена. Эта система внутреннего вознаграждения (VTA) не учатся вызывает приятные чувства в ответ на социальные стимулы, и животные растут, равнодушным общаться.

Механизм L. reuteri производства окситоцин паравентрикулярными заполнения еще нужно выяснить. Однако есть основания полагать, что в этом задействован the блуждающий нерв, который передает сигналы из желудочно-кишечного мозга, в том числе и паравентрикулярные ядра. Именно этим путем идет в мозг информацию о кишечной инфекции, что стимулирует иммунную реакцию (X. Wang et al., 2002. Evidences for стимуляции блуждающего нерва in maintenance of иммунной balance and transmission of иммунной информации от кишки к мозгу в STM-зараженные крысы). Другие виды кишечных лактобацилл, L. rhamnosus, снижает беспокойство в случае стресса, и в этом тоже участвует в блуждающий нерв (если это вырезать, эффект исчезает): В конце концов, есть просто данные, которые свидетельствуют о том, что L. reuteri влияет на производство окситоцин мышей при посредничестве блуждающего нерва (T. Poutahidis et al., 2013. Microbial Симбионтов Accelerate Wound Лекарственных via the Нейропептида Колебания Окситоцин).

Приложимы ли эти выводы человека? Очень может быть. Как уже было сказано, избыточный вес увеличивает матери вероятность «автоматик спектра расстройств», сказал он. Известно, что многие люди с подобными расстройствами нарушена кишечная микробиота. Известно также, что ожирение сопровождается изменениями кишечной микробиоты людей и других приматов. Потому что L. reuteri лечит «аутизм» мышат в асоциальности, а бактерия, Bacteroides fragilis снимает другие симптомы, такие как повышенная тревожность и повторяющихся действий, вполне можно предположить, что верно выбранный комплекс кишечных бактерий может быть эффективным в лечении симптомов аутизма не только мышей, но и людей.

Здесь можно порассуждать о том, что бактериям самостоятельно может быть полезным для стимулирования труда своих хозяев, и представляет особый интерес для посторонних, потому что это помогает бактериям заразить новых хозяев. Продолжая эту линию рассуждения, можно мечтать можно о роли микробиоты в эволюции социального поведения в целом и отдельных форм, в частности, в том числе, даже религиозных культов. Читателям, интересующимся, как идеями, рекомендую статью Александра Панчина и его коллег: Alexander Y. Panchin, Александр I. Tuzhikov and Юрия V. Panchin, 2014. Midichlorians — the biomeme hypothesis: is there a microbial component to religious rituals?.

Источник: Шелли A. Buffington, Gonzalo Виана Di Prisco, Томас A. Auchtung, Nadim J. Ajami, Джозеф Ф. Petrosino, Мауро Коста-Mattioli. Microbial Реконструкции Отменяет Maternal Диета-Индуцированной Social and Синаптической Deficits in Потомства // Cell. 2016. V. 165. P. 1762-1775.

См. также влияние симбиотической микробиоты » физиология и поведение многоклеточных организмов:

1) Кишечная микрофлора превращает человека в «сверхорганизм», «Элементы», 09.06.2006.

2) Токсоплазма — паразит, манипулирующий человеческой культурой, «Элементы», 05.09.2006.

3) Бактерии-симбионты заменили морской червю органы пищеварения и выделения, «Элементы», 19.09.2006.

4) Клопы кормят свое поколение полезными бактериями, «Элементы», 13.10.2006.

5) Растение, гриб и вирус объединились, чтобы втроем противостоять высокой температуре, «Элементы», 29.01.2007.

6) Возможность тли на розы приспосабливаться к колебаниям температуры зависит от симбиотических бактерий, «Элементы», 13.04.2007.

7) желудочно-Кишечные бактерии помогают японцам переваривать сорняк, «Элементы», 08.04.2010.

8) Выбор брачного партнера у животных зависит от бактерий, «Элементы», 12.11.2010.

9) Симбиотические бактерии банки вынуждены изменять своих хозяев в зеленый цвет, «Элементы», 30.11.2010.

10) Микрофлоры кишечника влияет на предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, «Элементы», 24.04.2013.

11) Лечение дисбактериоза кишечника снимает симптомы аутизма, «Элементы», 13.12.2013.

12) I. Zilber-Розенберг, Е. Розенберг. Role of microorganisms in the evolution of animals and plants: the hologenome theory of evolution // FEMS Microbiology Reviews. 2008.

Александр Марков